Fue secretario de la Legación especial enviada a Honduras en 1919 por el Presidente Federico Alberto Tinoco Granados.
Estudió medicina en Francia y Bélgica. Estando en ese país, conoció la doctrina social de la Iglesia Católica (conocida hoy en día como socialcristianismo), que fue su guía para asumir una posición política e ideológica en favor de los más necesitados del país. A su compromiso con esta ideología contribuyeron también el pensamiento de su padre, el Doctor Calderón Muñoz, y de su suegro francés Joseph Clays.
En 1927, poco después de su matrimonio con Yvonne, regresó a Costa Rica y se dedicó al ejercicio de su profesión. Llegó a ser Cirujano Jefe del Hospital San Juan de Dios. Mientras ejercía su labor en los años 30, en la que ganó fama de hombre generoso y caritativo, participó activamente en política y fue Diputado por San José y Presidente del Congreso Constitucional. En 1940, con el apoyo del gobierno de León Cortés Castro, fue elegido Presidente de la República.
En su gobierno con el apoyo de la Iglesia Católica y el líder comunista Manuel Mora Valverde se promulgó el capítulo de la Garantías Sociales en la Constitución Política y el Código de Trabajo. Además, fundó la Universidad de Costa Rica y la Caja Costarricense de Seguro Social que a la postre han dado altos índices de desarrollo humano y esa paz social tan característica en ese país centroamericano.
Logró que le sucediera Teodoro Picado Michalski, que gobernó de 1944 a 1948 bajo el control de los partidarios de Calderón y del Partido Comunista. De 1944 a 1946 residió en Nueva York.
En las elecciones de 1948 fue nuevamente candidato a la presidencia. Se respiraba un ambiente muy tenso debido a las acusaciones mutuas entre los oficialistas y la oposición sobre un posible fraude electoral (tan común en esa época), aunado a los llamamientos, que desde el interior del país hacía José Figueres Ferrer y su Legión Caribe (quienes habían prometido derrocar a algunas dictaduras de Latinoamérica principalmente la de Somoza en Nicaragua y la de Trujillo en República Dominicana) para lo cual tenían organizado un ejército de mercenarios listos para la acción y esperando la chispa que encendiera el conflicto que sucedió a continuación.
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